## **بررسی سلول‌های T تنظیمی (Treg) در بیماران دارای آنتیبادی ضد دارو (ADA +)**
### **مقدمه: چرا برخی بیماران به داروهای بیولوژیک پاسخ متفاوتی می‌دهند؟**
داروهای بیولوژیک مانند مونوکلونال آنتی‌بادی‌ها (از جمله اینفلیکسیمب، آدالیمومب و ریتوکسیمب) تحول بزرگی در درمان بیماری‌های خودایمنی ایجاد کرده‌اند. با این حال در بخشی از بیماران، سیستم ایمنی بدن با تولید **آنتیبادی ضد دارو (Anti‑Drug Antibody یا ADA)**، موجب کاهش اثر دارو یا ایجاد واکنش‌های ناخواسته می‌شود.
یکی از محورهای پنهان اما مهم در این پدیده، **اختلال در عملکرد سلول‌های T تنظیمی (Treg)** است؛ سلول‌هایی که وظیفه اصلی‌شان کنترل پاسخ‌های ایمنی و جلوگیری از حمله به اجزای خودی یا بی‌ضرر است.
## **نقش سلول‌های T تنظیمی در تحمل دارویی**
سلول‌های T تنظیمی (CD4⁺ CD25⁺ FOXP3⁺) با ترشح سایتوکاین‌های سرکوبگر مانند IL‑۱۰ و TGF‑β، تعادل دقیق بین واکنش دفاعی و تحمل ایمنی را برقرار می‌کنند. در شرایط طبیعی، حضور Treg باعث می‌شود بدن دارو یا پروتئین تزریقی را تحمل کند و علیه آن آنتیبادی تولید نکند.
اما مطالعات **Mayo Clinic** و **Cleveland Clinic** نشان داده‌اند که در بیماران دارای ADA، این تعادل دچار اخلال است:
– شمار یا فعالیت سلول‌های Treg کاهش می‌یابد.
– بیان ژن FOXP3 دچار سرکوب اپی‌ژنتیک می‌شود.
– محور CTLA‑۴ و PD‑۱ که مانع فعال شدن بیش از حد T افکتور است، تضعیف می‌گردد.
—
## **چرا برخی بیماران ADA + شده و تحمل ایمنی خود را از دست می‌دهند؟**
در این وضعیت، بدن داروی بیولوژیک را به جای عامل درمانی، به عنوان آنتی‌ژن خارجی شناسایی می‌کند. مکانیسم‌های کلیدی در این پاسخ خودایمن شامل:
– **کاهش نسبت Treg/Teff (سلول T افکتور):** موجب غلبه پاسخ التهابی.
– **فعال شدن سلول‌های B کمک‌گیرنده (Tfh‑like):** افزایش تولید آنتیبادی علیه دارو.
– **کاهش تماس تنظیمی بین Treg و سلول‌های B:** کاهش کنترل بر تولید IgG خنثی‌کننده دارو.
– **تغییر در میکروبیوم روده:** که می‌تواند بر عملکرد تنظیمی Treg اثر بگذارد و در تحمل سیستمیک دخالت کند.
—
## **تأثیر ADA بر اثربخشی و ایمنی درمان‌های بیولوژیک**
ایجاد آنتیبادی ضد دارو دو پیامد بالینی مهم دارد:
– **کاهش سطح خونی دارو و افت پاسخ درمانی:** دارو توسط آنتی‌بادی‌ها خنثی یا سریع‌تر پاک‌سازی می‌شود.
– **افزایش خطر واکنش‌های آلرژیک یا التهاب سیستمیک:** به‌ویژه در داروهایی مانند اینفلیکسیمب و آدالیمومب.
مطالعات نشان داده‌اند بیمارانی که Treg آن‌ها دچار نارسایی عملکردی است، بیش از سایرین در معرض ADA مثبت شدن قرار دارند.
## **راهکارهای تقویت Treg برای جلوگیری یا درمان ADA +**
پژوهش‌های جدید در **MedlinePlus** و **LabTestsOnline** بر لزوم بازگرداندن تحمل دارویی با مداخلات ایمونولوژیک تأکید دارند:
**۱. استفاده از درمان‌های کمکی ایمونومدولاتور (مثل متوترکسات):**
این داروها ممکن است با افزایش IL‑۱۰ و کاهش پاسخ سلول T فعال، از القای ADA پیشگیری کنند.
**۲. پروتکل‌های حساسیت‌زدایی (Desensitization):**
بر پایه تزریق تدریجی دوزهای پایین دارو که باعث بازآموزی سیستم ایمنی و تحریک Treg می‌شود.
**۳. راهکارهای تغذیه‌ای و میکروبیوتایی:**
ترکیبات پری‌بیوتیک و ویتامین D در برخی مطالعات سبب افزایش تعداد Treg در بیماران خودایمنی شده‌اند.
**۴. پژوهش‌های آینده:**
کارآزمایی‌های بالینی روی **مهارکننده‌های HDAC** یا **تعدیل‌کننده‌های اپی‌ژنتیک FOXP3** در حال بررسی‌اند که می‌توانند عملکرد Treg را در بیماران ADA + بهبود دهند.
—
## **ارتباط بالینی: چرا مانیتورینگ Treg به اندازه ADA مهم است؟**
ارزیابی Treg تنها یک آزمون آزمایشگاهی نیست، بلکه ابزار پیش‌بینی پاسخ درمانی است. پایش همزمان **سطح FOXP3 mRNA، IL‑۱۰ پلاسما و نسبت Treg/Teff** می‌تواند پیش از وقوع ADA مثبت، خطر شکست درمان را هشدار دهد.
—
### **جمع‌بندی**
اختلال در عملکرد سلول‌های T تنظیمی هسته اصلی بروز آنتیبادی ضد دارو در درمان‌های بیولوژیک است. حفظ تعادل Treg از طریق انتخاب هوشمند دارو، مانیتورینگ ایمنی و استفاده از درمان‌های تعدیل‌کننده ایمنی، می‌تواند مانع از ADA مثبت شدن و افت پاسخ بالینی گردد.
—
### **پرسش‌های متداول (FAQ)**
**۱. آیا ADA + شدن دائمی است؟**
در اغلب موارد نه؛ با قطع دارو یا اصلاح رژیم درمانی ممکن است سطح آنتی‌بادی‌ها کاهش یابد.
**۲. آیا افزایش Treg قابل درمان دارویی است؟**
برخی داروهای تعدیل‌کننده ایمنی و مکمل‌های خاص می‌توانند عملکرد Treg را احیا کنند، اما تحت نظر پزشک باید انجام گیرد.
**۳. آیا همه داروهای بیولوژیک احتمال ADA دارند؟**
بله، اما شدت آن بسته به ساختار دارو، مسیر تزریق، ژنتیک بیمار و توازن ایمنی متفاوت است.
—
**منابع علمی معتبر:**
– [Mayo Clinic – Biologic Therapy and Immunogenicity](https://www.mayoclinic.org/tests-procedures/biologic-therapy/about/pac-20385223)
– [Cleveland Clinic – Monoclonal Antibodies and Immune Tolerance](https://my.clevelandclinic.org/health/articles/monoclonal-antibodies)
– [LabTestsOnline – Anti‑Drug Antibody Testing](https://labtestsonline.org/tests/anti-drug-antibody)
– [MedlinePlus – Immunologic Reaction to Biologic Drugs](https://medlineplus.gov/immune-response.html)
– [CDC – Medication Safety and Immunogenicity](https://www.cdc.gov/medicationsafety)
No.107
۰۴/۰۸