داروهای بیولوژیک مانند مونوکلونال آنتیبادیها (از جمله اینفلیکسیمب، آدالیمومب و ریتوکسیمب) تحول بزرگی در درمان بیماریهای خودایمنی ایجاد کردهاند. با این حال در بخشی از بیماران، سیستم ایمنی بدن با تولید آنتیبادی ضد دارو (Anti‑Drug Antibody یا ADA)، موجب کاهش اثر دارو یا ایجاد واکنشهای ناخواسته میشود.
یکی از محورهای پنهان اما مهم در این پدیده، اختلال در عملکرد سلولهای T تنظیمی (Treg) است؛ سلولهایی که وظیفه اصلیشان کنترل پاسخهای ایمنی و جلوگیری از حمله به اجزای خودی یا بیضرر است.
نقش سلولهای T تنظیمی در تحمل دارویی
سلولهای T تنظیمی (CD4⁺ CD25⁺ FOXP3⁺) با ترشح سایتوکاینهای سرکوبگر مانند IL‑۱۰ و TGF‑β، تعادل دقیق بین واکنش دفاعی و تحمل ایمنی را برقرار میکنند. در شرایط طبیعی، حضور Treg باعث میشود بدن دارو یا پروتئین تزریقی را تحمل کند و علیه آن آنتیبادی تولید نکند.
در بیماران دارای ADA، این تعادل دچار اخلال است:
– شمار یا فعالیت سلولهای Treg کاهش مییابد.
– بیان ژن FOXP3 دچار سرکوب اپیژنتیک میشود.
– محور CTLA‑۴ و PD‑۱ که مانع فعال شدن بیش از حد T افکتور است، تضعیف میگردد.
چرا برخی بیماران ADA + شده و تحمل ایمنی خود را از دست میدهند؟
در این وضعیت، بدن داروی بیولوژیک را به جای عامل درمانی، به عنوان آنتیژن خارجی شناسایی میکند. مکانیسمهای کلیدی در این پاسخ خودایمن شامل:
- کاهش نسبت Treg/Teff (سلول T افکتور): موجب غلبه پاسخ التهابی.
- فعال شدن سلولهای B کمکگیرنده (Tfh‑like): افزایش تولید آنتیبادی علیه دارو.
- کاهش تماس تنظیمی بین Treg و سلولهای B: کاهش کنترل بر تولید IgG خنثیکننده دارو.
- تغییر در میکروبیوم روده: که میتواند بر عملکرد تنظیمی Treg اثر بگذارد و در تحمل سیستمیک دخالت کند.
تأثیر ADA بر اثربخشی و ایمنی درمانهای بیولوژیک
ایجاد آنتیبادی ضد دارو دو پیامد بالینی مهم دارد:
– کاهش سطح خونی دارو و افت پاسخ درمانی: دارو توسط آنتیبادیها خنثی یا سریعتر پاکسازی میشود.
– افزایش خطر واکنشهای آلرژیک یا التهاب سیستمیک: بهویژه در داروهایی مانند اینفلیکسیمب و آدالیمومب.
مطالعات نشان دادهاند بیمارانی که Treg آنها دچار نارسایی عملکردی است، بیش از سایرین در معرض ADA مثبت شدن قرار دارند.
راهکارهای تقویت Treg برای جلوگیری یا درمان ADA +
۱. استفاده از درمانهای کمکی ایمونومدولاتور (مثل متوترکسات):
این داروها ممکن است با افزایش IL‑۱۰ و کاهش پاسخ سلول T فعال، از القای ADA پیشگیری کنند.
۲. پروتکلهای حساسیتزدایی (Desensitization):
بر پایه تزریق تدریجی دوزهای پایین دارو که باعث بازآموزی سیستم ایمنی و تحریک Treg میشود.
۳. راهکارهای تغذیهای و میکروبیوتایی:
ترکیبات پریبیوتیک و ویتامین D در برخی مطالعات سبب افزایش تعداد Treg در بیماران خودایمنی شدهاند.
۴. پژوهشهای آینده:
کارآزماییهای بالینی روی مهارکنندههای HDAC یا تعدیلکنندههای اپیژنتیک FOXP3 در حال بررسیاند که میتوانند عملکرد Treg را در بیماران ADA + بهبود دهند.
ارتباط بالینی: چرا مانیتورینگ Treg به اندازه ADA مهم است؟
ارزیابی Treg تنها یک آزمون آزمایشگاهی نیست، بلکه ابزار پیشبینی پاسخ درمانی است. پایش همزمان سطح FOXP3 mRNA، IL‑۱۰ پلاسما و نسبت Treg/Teff میتواند پیش از وقوع ADA مثبت، خطر شکست درمان را هشدار دهد.
پرسشهای متداول (FAQ)
۱. آیا ADA + شدن دائمی است؟
در اغلب موارد نه؛ با قطع دارو یا اصلاح رژیم درمانی ممکن است سطح آنتیبادیها کاهش یابد.
۲. آیا افزایش Treg قابل درمان دارویی است؟
برخی داروهای تعدیلکننده ایمنی و مکملهای خاص میتوانند عملکرد Treg را احیا کنند، اما تحت نظر پزشک باید انجام گیرد.
۳. آیا همه داروهای بیولوژیک احتمال ADA دارند؟
بله، اما شدت آن بسته به ساختار دارو، مسیر تزریق، ژنتیک بیمار و توازن ایمنی متفاوت است.
جمعبندی
اختلال در عملکرد سلولهای T تنظیمی هسته اصلی بروز آنتیبادی ضد دارو در درمانهای بیولوژیک است. حفظ تعادل Treg از طریق انتخاب هوشمند دارو، مانیتورینگ ایمنی و استفاده از درمانهای تعدیلکننده ایمنی، میتواند مانع از ADA مثبت شدن و افت پاسخ بالینی گردد.
منابع :
– [Mayo Clinic – Biologic Therapy and Immunogenicity]
– [Cleveland Clinic – Monoclonal Antibodies and Immune Tolerance]
No.118
۰۴/۰۸