افزایش سطح آمونیاک خون (هایپرآمونمی) از عوارض گاه پنهان ولی مهم درمان با داروی والپروات سدیم (Valproate) است. این عارضه در صورت مصرف همزمان با توپیرامات (Topiramate) میتواند به سرعت تشدید شود و حتی منجر به بروز انسفالوپاتی دارویی (Drug‑induced encephalopathy) شود. بیماران و پزشکان باید بدانند چرا ترکیب این دو دارو خطرناک است و چگونه میتوان آن را به موقع شناسایی کرد.
آمونیاک چیست و چرا افزایش آن خطرناک است؟
آمونیاک محصول طبیعی متابولیسم پروتئینها است که در کبد از طریق چرخه اوره به اوره تبدیل شده و دفع میشود. زمانی که این چرخه مختل شود، سطح آمونیاک در خون افزایش مییابد و مستقیماً بر عملکرد مغز اثر گذاشته، موجب آهستگی تفکر، خوابآلودگی، گیجی یا حتی کما میشود.
والپروات چگونه باعث افزایش آمونیاک میشود؟
داروی والپروات با وجود اثربخشی بالا در درمان صرع و اختلال دوقطبی، میتواند مسیرهای طبیعی سمزدایی آمونیاک را تضعیف کند:
– مهار سیکل اوره: والپروات فعالیت آنزیم کاربامویل فسفات سنتتاز I** (CPS‑I) را از طریق کاهش در دسترس بودن N‑acetylglutamate مهار میکند.
– کاهش کارنیتین: والپروات موجب کاهش سطح کارنیتین در بدن میشود و تجمع متابولیتهای سمی (والپروئیل‑کوآنزیم A) را افزایش میدهد.
– بازداشت فعالیت میتوکندریایی: در نتیجه، چرخه اوره و سمزدایی آمونیاک در کبد مختل میشود.
در بیشتر افراد، این اثرات محدود هستند، اما زمانی که توپیرامات به رژیم دارویی افزوده میشود، روند تشدید میشود.
نقش توپیرامات در تشدید هایپرآمونمی
توپیرامات در ظاهر دارویی ایمن و مفید برای کنترل تشنج و میگرن است، ولی بر مسیرهای متابولیکی والپروات اثر افزایشی دارد.
دلایل بیوشیمیایی اثر همافزا توپیرامات و والپروات:
– مهار آنزیم کربنیک انهیدراز (Carbonic Anhydrase): کاهش میزان بیکربنات (HCO₃⁻) باعث کمبود پیشمادههای چرخه اوره میشود.
– کاهش گلوتامین سنتتاز در گلیا: که مسیر جایگزین سمزدایی آمونیاک در مغز است، در نتیجه آمونیاک در سیستم عصبی تجمع مییابد.
– افزایش تولید گلوتامین مغزی: ترکیب دو دارو منجر به بالا رفتن سطح گلوتامین در مایع مغزی‑نخاعی میشود که خود یک شاخص افزایش آمونیاک است.
– رقابت در متابولیسم میتوکندریایی: هر دو دارو مسیر β‑اکسیداسیون و تجزیه اسیدهای چرب را مختل کرده و باعث کاهش کارایی کبد در مصرف آمونیاک میشوند.
علائم بالینی هایپرآمونمی ناشی از والپروات و توپیرامات
علائم میتواند از خفیف تا شدید متغیر باشد و معمولاً در چند روز تا چند هفته پس از شروع ترکیب دارویی ظاهر میشود:
– خوابآلودگی، خستگی زیاد، بیقراری
– کندی گفتار و اختلال تمرکز
– تهوع، استفراغ، سردرد
– لرزش یا بیثباتی در راه رفتن
– در موارد شدید: گیجی عمیق، کاهش سطح هوشیاری و کما
در بسیاری از بیماران علائم گمراهکننده است و ممکن است اشتباهاً به عنوان «عوارض دارو» یا «پیشرفت بیماری صرع» تفسیر شود.
چه زمانی باید تست آمونیاک انجام شود؟
پزشک باید در بیمارانی که تحت درمان همزمان با توپیرامات و والپروات هستند، در صورت بروز هر علامت عصبی جدید، تست پلاسمایی آمونیاک را بلافاصله درخواست کند.
شرایطی که باید آزمایش انجام شود:
– هرگونه گیجی یا تغییر در سطح هوشیاری
– کاهش تمرکز یا نوسانات شناختی
– علائم گوارشی غیرقابل توضیح
– افزایش ناگهانی آنزیمهای کبدی یا بالا رفتن سطح اوره خون
مدیریت و درمان
اقدامات درمانی شامل موارد زیر است:
– قطع فوری یا کاهش دوز یکی از دو دارو (ترجیحاً توپیرامات)
– تجویز کارنیتین خوراکی یا تزریقی برای مهار متابولیتهای سمی والپروات
– هیدراسیون کافی جهت افزایش دفع آمونیاک از کلیه
– پایش سطح آمونیاک، آنزیمهای کبدی و وضعیت هوشیاری بیمار طی چند روز نخست درمان
در اغلب موارد، با توقف توپیرامات یا اصلاح رژیم دارویی، علائم طی ۲۴ تا ۴۸ ساعت فروکش میکنند.
چه کسانی بیشتر در خطر هستند؟
– بیماران با بیماریهای کبدی یا متابولیک زمینهای
– کودکان یا سالمندان با متابولیسم آهسته
– افرادی که بهطور همزمان داروهای مهارکننده چرخه اوره مصرف میکنند
– افرادی با رژیمهای پرپروتئین یا کمکربوهیدرات که تولید آمونیاک را تشدید میکنند
پرسشهای متداول (FAQ)
۱. آیا هر بیمار مصرفکننده والپروات باید از توپیرامات پرهیز کند؟
در اغلب موارد بله؛ مگر در شرایط خاص و با نظارت دقیق متخصص مغز و اعصاب و آزمایش آمونیاک پایه.
۲. آیا هایپرآمونمی به معنی آسیب کبدی است؟
لزومی ندارد؛ بسیاری از بیماران افزایش آمونیاک دارند بدون آنکه تستهای کبدی غیرطبیعی باشد.
۳. آیا مکمل کارنیتین میتواند پیشگیری کند؟
در بیماران با درمان مزمن والپروات، بهویژه در کودکان و بیماران مبتلا به نقص کارنیتین، مصرف مکمل طبق نظر پزشک مفید است.
۴. آیا قطع دارو سبب عود تشنج میشود؟
تعویض تدریجی دارو یا جایگزینی با داروی ضدصرع دیگر (مثل لاموتریژین) تحت نظر پزشک انجام میشود تا خطر عود کنترل گردد.
جمعبندی
ترکیب والپروات و توپیرامات، به دلیل اثرات همافزای متابولیکی بر چرخه اوره، خطر افزایش آمونیاک (هایپرآمونمی) را تا دو برابر افزایش میدهد. آگاهی نسبت به علائم هشداردهنده و سنجش سریع سطح آمونیاک میتواند از انسفالوپاتی دارویی و بستری ناگهانی پیشگیری کند. تصمیمگیری درباره ادامه درمان باید همواره با ارزشسنجی بالینی خطر به فایده توسط پزشک انجام شود.
منابع :
۱. [Mayo Clinic – Valproic acid (Valproate) Side Effects]
2. [Cleveland Clinic – Hyperammonemia Overview]
No 21
۰۴/۰۸
